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骨軟骨單元是一個完整的功能整體，其組成、結構和功能特性在空間上是不同的，因此骨軟骨再生一直是一個難點。近期，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九醫(yī)院張文杰和蔣欣泉教授團隊構建了一種以致密、光滑的仿生軟骨層（D/S）和負載了BMP-2的多孔層（P/S）為主體，然后用負載TGF-β3的Sil-MA水凝膠(TGF-β3/Sil-MA)進行邊緣填充與密封的完整雙層絲素支架，用于骨軟骨修復。其中含BMP-2的多孔網(wǎng)絡有利于營養(yǎng)輸送、為新形成的組織提供了優(yōu)異的力學性能支撐，并能刺激BMSCs的成骨分化。TGF-β3/Sil-MA則提供了支架軟骨層和周圍軟骨之間的橋梁，在膝關節(jié)修復早期引導新的軟骨向周圍天然軟骨生長并取代降解的軟骨層。這種復合材料通過內(nèi)源性細胞實現(xiàn)骨軟骨修復，是一種潛在的骨軟骨修復支架。相關成果 “Marginal Sealing Around Integral Bilayer Scaffolds for Repairing Osteochondral Defects Based on Photocurable Silk Hydrogels”發(fā)表于雜志Bioactive Materials上。

圖1 完整雙層絲素支架復合Sil-MA水凝膠修復骨軟骨的示意圖

1. 雙層絲素支架的制備及表征

研究人員制備了不同濃度(10、20和30% w/v)的D/S和P/S，并對其微觀結構、表面形態(tài)、力學性能等進行了表征，還檢測了接種于不同材料上的原代軟骨細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞的細胞活力、粘附和分化能力。最終，確定10% D/S和30% P/S是構建雙層絲素支架的最佳選擇。他們按最優(yōu)組合制備了雙層絲素支架，并在P/S負載了BMP-2，發(fā)現(xiàn)負載的BMP-2可以在3周內(nèi)持續(xù)釋放，并促進營養(yǎng)物質(zhì)和組織長入，實現(xiàn)快速骨再生（圖2）。

圖2 雙層絲素支架構建參數(shù)的優(yōu)化、制備及表征

2. Sil-MA的合成與表征

然后，研究人員用甲基丙烯酸酯取代了絲素蛋白（SF）的氨基，制備成了具有光固化性能的Sil-MA材料，然后對10-30%的Sil-MA水凝膠進行了理化和生物學性能評價。最后綜合水凝膠在細胞活力和粘附強度以及降解率中的表現(xiàn)，選用20%Sil-MA水凝膠作為最佳密封膠。接下來，他們在Sil-MA水凝膠中加入TGF-β3（一種新軟骨再生必不可少的生物活性因子），最終得到的TGF-β3/Sil-MA注入支架軟骨層和周圍組織之間的間隙時，既可以與天然軟骨之間形成無縫隙的緊密連接，又可以引導新的軟骨生長、擴展，促進軟骨愈合 (圖3)。

圖3 Sil-MA的合成和表征

3. 負載BMP-2的雙層絲素支架+TGF-β3/Sil-MA封閉對膝關節(jié)損傷的修復

最后，研究人員用家兔制備了缺損深度達到軟骨下骨的骨軟骨缺損模型，然后植入P/S中負載BMP-2的雙層絲素支架(BMP-2/雙層絲素支架)，并用TGF-β3/Sil-MA水凝膠封閉支架軟骨層和周圍組織，光照固化Sil-MA后，損傷處滲血停止(視頻1)。他們對損傷關節(jié)不同時間點(0周和3周)的修復情況進行了觀察，發(fā)現(xiàn)TGF-β3/Sil-MA水凝膠能促進支架軟骨層與天然軟骨結合和軟骨快速形成。在8周后，研究人員進一步評估了全絲基復合材料用于膝關節(jié)修復的潛力，通過大體評估、顯微CT和組織學分析評估了不同移植組（P/S移植組、負載了BMP-2的P/S移植組、D/S+P/S雙層絲素支架移植組、BMP-2/雙層絲素支架移植組以及BMP-2/雙層絲素支架+ TGF-β3/Sil-MA水凝膠封閉組）中骨軟骨組織的再生能力。發(fā)現(xiàn)BMP-2/雙層絲素支架+ TGF-β3/Sil-MA水凝膠封閉組修復骨軟骨缺損的效果最優(yōu)。其中，BMP-2與多孔層的結合促進了快速成骨，D/S促進軟骨細胞生長和再生，而TGF-β3/Sil-MA水凝膠封閉支架軟骨層與天然軟骨之間的邊緣間隙，加速了橫向整合（圖4）。

圖4 雙層絲素蛋白水凝膠支架對膝關節(jié)損傷的修復能力的評估

在本研究中，支架軟骨層的表面形態(tài)和力學強度與天然軟骨相似，可注射的TGF-β3/Sil-MA水凝膠直接粘附支架軟骨層與相鄰軟骨，促進支架穩(wěn)定固定并促進了側向整合。同時，新軟骨的形成依賴于內(nèi)源性細胞如軟骨祖細胞，TGF-β3可通過促進這些細胞歸巢而促進軟骨再生，無需細胞移植。這種復合設計具有良好的側位整合和其他突出的特性，是一種潛在的骨軟骨修復支架。

總之，一個完整的雙層絲綢腳手架，包括一個密集，光滑，生物混合軟骨層和BMP-2加載多孔層結合TGF-β/Sil-MA密封劑成功建造骨膽修復。對于骨骼再生，BMP-2加載互聯(lián)的3D多孔網(wǎng)絡有利于營養(yǎng)和組織生長，提供出色的機械性能，以支持新形成的組織，并刺激BMSC的骨分化。對于軟骨再生，軟骨層促進軟骨細胞的生長和再生，并與TGF-β3/Sil-MA水凝膠密封的相鄰軟骨進行橫向整合。這種復合材料通過使用內(nèi)源性細胞實現(xiàn)骨膽修復。由于其出色的橫向集成和其他出色的性能，這種復合設計已被證明是骨質(zhì)修復的潛在腳手架，值得進一步研究，以方便臨床應用。

參考文獻：

信息來源：EFL